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南京科佰生物科技有限公司

免疫治療的下一個靶標:腫瘤相關巨噬細胞?

時間:2016-11-22閱讀:2070
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大量研究表明,腫瘤可以通過一系列機制創造一個免疫抑制環境,而清除免疫抑制因子可以增強免疫系統抗癌活性,目前常用的免疫療法大多基于這一原理,而且已經取得了不少令人興奮的臨床結果。迄今為止zui成功的免疫療法莫過于抑制T細胞功能抑制因子,如臨床使用的PD1、CTLA4信號通路抑制劑在黑素瘤及霍奇金氏淋巴瘤等腫瘤治療中均表現出了較好的療效。盡管如此,不少腫瘤對這類免疫治療仍然有耐受,難以控制病情。

腫瘤組織中的免疫抑制環境不僅由腫瘤細胞產生,還由一系列非腫瘤基質細胞尤其是TAM產生,這些TAM與發揮正常功能的巨噬細胞不同,他們可以通過一系列可溶性抑制因子及膜表面抑制因子抑制效應T細胞及自然殺傷(NK)細胞的抗癌活性。

研究已經發現了幾個可以將TAM逆轉為正常巨噬細胞的因子,但是其中機理并不清楚。近日一項發表在《自然》雜志的研究中,Keneda等人發現PI3Kγ是一個可以通過關閉TAM免疫調節活性消除TAM免疫抑制功能的分子開關。他們發現PI3Kγ失活的巨噬細胞會高表達主要組織相容性復合物(MHC)Ⅱ類分子及如白介素12(IL-12)的炎前細胞因子,同時低表達免疫抑制分子IL-10、精氨酸酶等。在一系列腫瘤模型中,抑制TAM的PI3Kγ活性可以激活適應性免疫、增強細胞毒性T淋巴細胞的招募及活性,從而顯著抑制癌細胞生長及轉移。

作者研究發現PI3Kγ可通過降低轉錄因子NF-κB(促進抗癌免疫)的活性、提高轉錄因子C/EBPβ(促進免疫抑制)的活性,達到同時抑制免疫調節性炎癥、促進免疫抑制的功能。進一步研究發現PI3Kγ誘導的免疫抑制功能與PD1的免疫抑制功能無重疊。

這些結果表明同時使用PI3Kγ抑制劑(靶向TAM)及T細胞免疫檢驗點抑制劑可能可以顯著增強免疫治療療效,在小鼠身上的實驗也驗證了這個猜想。

然而TAM除了導致免疫抑制外,還可以通過一系列其他機制促進腫瘤生長及轉移,如誘導腫瘤向間質組織的侵襲、向血管中泄露、促進血管生成等,所以還需要進一步分析PI3Kγ除了調節了免疫抑制功能之外是否還參與調節其他功能。因此該實驗中抑制PI3Kγ產生較好治療效果的具體原因還有待進一步考證。

另一個很重要的問題就是在動物模型中獲得的結果是否可以轉化到臨床。由于臨床研究已經發現PI3Kγ低活性的肺癌、頭頸癌病人生存率更高,因此抑制PI3Kγ可能具有較高的臨床轉化價值。同時,藥物研發一個重要的問題就是在可發揮療效的劑量下是否會造成較嚴重的毒性。根據他們前期報道,PI3Kγ似乎在腫瘤信號下才會被激活,在正常組織中活性較低,因此抑制PI3Kγ以靶向TAM應該不會對正常巨噬細胞造成影響。

事實上,他們的研究結果表明PI3Kγ處于信號通路的瓶頸位置,可以整合外部信號以控制免疫調節和免疫抑制轉換的開關。如果在病人體內PI3Kγ也發揮這樣的功能,那么毫無疑問PI3Kγ抑制劑與檢驗點抑制劑聯合使用將比巨噬細胞非特異性抑制劑與檢驗點抑制劑聯合使用效果更好、副作用更小。

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