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南京醫科大學PNAS文章
閱讀：349 發布時間：2013-8-10來自南京醫科大學，美國賓州大學醫學院等處的研究人員在研究中發現了一種激酶：SAD-A能作為mTOR復合物1（mTORC1）信號的傳遞因子，調控胰島β細胞的形態和功能，由此揭示了一種mTORC1信號調控的新機制，這一研究成果公布在PNAS雜志上。
文章的通訊作者分別是南京醫科大學基礎醫學院韓曉教授，以及美國賓州大學史裕光教授，這兩位學者均在糖尿病等疾病分子作用機理方面取得了重要的成果。
人體內所有細胞都會表達mTOR蛋白，這種關鍵蛋白的信號途徑能感知并整合細胞生長信號，而mTOR蛋白就是連接這些信號和特殊能量調節，以及消耗營養生物合成（比如蛋白和脂質合成）過程之間的橋梁。
在哺乳動物中mTOR能與其他不同的蛋白結合，形成了兩種復合體mTORC1和mTORC2。mTORC1對于雷帕霉素（rapamycin）敏感。過去的十幾年里研究主要集中于mTORC1，科學家們發現這種蛋白的功能障礙會增加腫瘤和糖尿病的發病率，其中對于后者的影響，表現之一就是胰島β細胞功能調控方面，但是科學家們還并不清楚其中具體的分子機制。
在這篇文章中，研究人員發現一種稱為SAD-A的激酶能作為mTOR復合物1（mTORC1）信號的傳遞因子，調控胰島β細胞的形態和功能，這種酶只在胰腺和大腦中表達，屬于5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶相關蛋白激酶。
研究人員還通過敲除SAD-A進行了深入研究，發現這種敲除會導致葡萄糖刺激胰島素分泌和小島（petite islets）缺陷，與小鼠中由于核糖體蛋白S6激酶1的敲除引發的缺陷相似，核糖體蛋白S6激酶1是mTORC1的下游靶標。
同時選擇性敲除胰腺SAD-A也會減小胰島β細胞的含量，而SAD-A的過度表達則會顯著增加小鼠胰島素瘤細胞系β細胞的含量，這些也都與上述研究結果一致。
另外研究人員發現葡萄糖能顯著刺激小鼠胰島中SAD-A蛋白的表達，而mTORC1抑制劑雷帕霉素則能阻止其表達，這直接證明了SAD-A是胰島β細胞中mTORC1信號的一個*信號接收和傳遞因子。而且SAD-A mRNA的5'非翻譯區結構嚴謹，需要mTORC1信號開啟翻譯。
這些研究結果均指出，SAD-A是mTORC1信號中一種*的胰腺特異性效應蛋白，能介導mTORC1信號的調控作用。
韓曉教授研究組此前還曾發現了地塞米松誘導胰島β細胞功能障礙的機制，他們證實了地塞米松劑量和時間依賴性增加FoxO1的mRNA和蛋白表達，同時又降低PDX-1的mRNA和蛋白表達水平，并通過進一步研究表明，FoxA2對FoxO1和PDX-1表達的調控參與了地塞米松誘導的胰島β細胞功能障礙。
研究報道了FoxA2可以結合到FoxO1基因啟動子區從而促進FoxO1基因的表達，而胰島β細胞在短時間地塞米松刺激時，結合在PDX-1啟動子區的FoxA2將與PDX-1啟動子發生解離，轉而與FoxO1啟動子區結合，導致PDX-1表達下降，FoxO1表達上升；隨著時間的延長，表達上升的FoxO1與FoxA2競爭PDX-1啟動子區共同的DNA結合位點，進一步維持了β細胞內PDX-1低表達的狀態，但地塞米松對FoxA2表達和出入核無明顯影響。