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尚永豐院士連發PNAS，PLoS文章揭示癌細胞機制
閱讀：316 發布時間：2014-5-5來自天津醫科大學，北京大學，天津市醫學表觀遺傳學重點實驗的研究人員發表了題為“Histone demethylase KDM5B is a key regulator of genome stability”的文章，發現KDM5B是對DNA損傷應答至關重要的一個蛋白，而且這種酶也是基因組穩定性的一個看護者和關鍵調控因子，這將有助于解析維持遺傳保真性的表觀遺傳作用。
文章的通訊作者是北京大學的尚永豐院士，以及天津醫科大學的石磊（Lei Shi）博士。尚永豐院士主要研究方向是基因轉錄調控的表觀遺傳機制及性激素相關婦科腫瘤分子機理的研究。曾在世界上建立哺乳動物細胞染色質免疫沉淀技術（ChIP），為研究DNA與蛋白質的相互作用做出了重要貢獻。2009年當選中國科學院生命科學和醫學學部院士。
基因組的穩定性對于維持正常組織發育和預防疾病至關重要，尤其是對于癌癥此類的疾病，基因組的穩定性具有重要的意義。經過多年的研究表明，基因組信息包裹在染色質中，染色質環境在DNA損傷應答方面扮演了重要角色，高度組織的染色質能及時修復DNA雙鏈斷裂，但是如果這一修復未能準確及時的完成，就會造成各種疾病。
然而，關于表觀遺傳機制如何調控DNA修復的，至今科學家們還并不十分清楚，在這篇文章中，研究人員就發現了一種關鍵的組蛋白去甲基化酶，在維持基因組穩定性方面的重要作用。
組蛋白去甲基化酶KDM5B屬于JmjC結構域組蛋白去甲基化酶，這種酶在人體細胞DNA雙鏈斷裂DSB應答過程的多個方面都扮演了重要角色，研究人員發現在經過電離（ironizing radiation）和內切酶處理后，KDM5B會在DNA損傷位點附近富集，而且這種酶也是有效DSB修復的必需成分，主要用于召集Ku70和BRCA1，這兩者都是非同源末端連接和同源重組的必要組成部分。生物通 www.ebiotrade.com
更為重要的是，KDM5B缺失會導致DNA修復過程無法進行，從而促進了自發性DNA損傷，激活p53信號通路，令細胞對基因毒性更加敏感。
這些研究成果都指出，KDM5B是對DNA損傷應答至關重要的一個蛋白，而且這種酶也是基因組穩定性的一個看護者和關鍵調控因子，這將有助于解析維持遺傳保真性的表觀遺傳作用。
同時近期尚永豐院士研究組還報道了關于結腸癌致病機理的研究成果，發現了JMJD6能促進直腸癌細胞的增殖，并發現JMJD6在多種腫瘤組織中高表達，尤其在結腸癌中更為顯著，JMJD6的表達與結腸癌的病理分級、臨床分期及5年生存率高度相關。
這一研究成果公布在PLOS Biology雜志上(2013 影響因子為12.69；5年平均影響因子為13.447)。
抑癌基因p53被譽為基因組衛士，其轉錄后的多種化學修飾如泛素化、磷酸化、乙酰化、甲基化、類泛素化及糖基化的交互網絡成為p53蛋白穩定性及轉錄活性的重要調控機制，一直是相關領域的研究熱點。與p53功能的正調控研究相比，p53負調控機制的研究相對較少。這一研究揭示了p53羥基化這一全新的化學修飾，豐富了p53蛋白的精細調控網絡，為p53蛋白翻譯后化學修飾研究開辟了新的視野。
JMJD6是含有Jumonji C 結構域蛋白家族的一個成員。這個家族中的大多數蛋白都是組蛋白去甲基酶，參與染色質相關的細胞活動。有趣的是，JMJD6zui初被認為是細胞膜上的一個磷脂酰絲氨酸受體，隨后又被發現具有催化活性，但有關JMJD6的生物學功能知之甚少。該研究發現JMJD6是a-酮戊二酸和二價鐵離子依賴的p53羥化酶，JMJD6對p53的羥基化抑制p53的轉錄活性，是p53負調控的另外一種重要的機制。該研究發現JMJD6能促進直腸癌細胞的增殖，并發現JMJD6在多種腫瘤組織中高表達，尤其在結腸癌中更為顯著，JMJD6的表達與結腸癌的病理分級、臨床分期及5年生存率高度相關。研究為結腸癌的診治提供了潛在的生物標志物和治療靶點。