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新生兒自噬機制的調控因子
點擊次數：1448 發布時間：2013-5-10
新生兒自噬機制的調控因子
在出生后危機四伏的幾個小時里，在突然失去來自母親的食物供應的情況下，新生哺乳動物必須要能夠生存下來。在通常情況下，新生兒會啟動一種代謝反應以抵御饑餓直至喂給食物。這一生存反應涉及一個稱作自噬的，調控內部能源分解的過程。盡管自噬已充分得到證實，當前對于體內自噬的關鍵機制調控因子仍知之甚少。
來自Whitehead研究所的研究人員發現了一個營養物感知酶家族Rag GTPases，證實其調控了mTORC1蛋白質復合物的活性，mTORC1蛋白質復合物抑制是新生兒自噬和生存的必要條件。這一研究發現發表在本周的《自然》（Nature）雜志上。
領導這一研究的是Whitehead研究所的成員David Sabatini，在早先的體外研究中Sabatini證實了：mTORC1可以通過與Rag GTPases的相互作用感知重要氨基酸的存在。
為了評估Rag GTPase-mTORC1的關系對于哺乳動物的影響，實驗室生成了一種能夠不斷表達活性GTPase RagA形式的遺傳工程小鼠，并將它們與野生型小鼠進行了比較。在正常小鼠中，當存在營養物質時RagA會被激活，從而開啟mTORC1信號，調控響應養分供應的生物體生長。如果小鼠被奪取營養物質，RagA關閉，會導致mTORC1失活，啟動自噬幫助動物度過困難時期直至下一次喂食。然而，在遺傳工程小鼠中，盡管缺乏有效養分，RagA持續的活性維持了mTORC1活化。mTORC1不會觸發自噬，動物的代謝保持不變，造成其營養危機和死亡。
Sabatini 說：“發生在具有RagA酶的新生動物身上的事件讓我們感到非常的吃驚。一個正常的新生動物會在出生后一小時內對這一情況做出響應，然而攜帶RagA的新生動物則不會，從而導致其死亡。由于它無法適應，從根本上導致了一個巨大的能量和營養危機。”
這些研究結果同樣讓論文的*作者、Sabatini實驗室的博士后研究人員Alejo Efeyan感到驚愕。
Efeyan 說：“我們感到驚訝的是，沒有發現獨立于RagA對這一信號的抑制作用，這意味著沒有備用系統。除了已知的氨基酸傳感器功能，RagA還是一個更為廣泛的營養傳感器。”
以往，Sabatini實驗室在培養細胞中確定了RagA作為氨基酸傳感器的功能。當Efeyan比較禁食新生RagA活性小鼠與攜帶正常RagA的禁食幼鼠的營養水平時，發現RagA活性動物不僅氨基酸減少，葡萄糖水平也處在危險低水平。這些動物不能夠“感知”兩者的減少，因此RagA活性幼鼠無法啟動自噬，在出生數小時內所有的幼鼠均死亡。
發現RagA的這一新功能表明關于營養傳感的生物學仍然有許多未知，Sabatini和他的實驗室將繼續對這一研究領域展開調查。（生物谷Bioon.com）