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細胞死亡是一個看似簡單的概念-細胞功能和/或物理完整性的不可逆損傷。然而，多種方式和各種原因均可能宣告細胞的死亡。細胞死亡是活細胞一個不可避免的組成部分，這一概念可能與細胞生命本身的概念一樣古老。然而，由專門的細胞機制管理的受控和精心策劃的細胞死亡的概念僅在幾十年前建立。關于它的第一個形態學描述可以追溯到一個半世紀前。從那時起，我們對細胞死亡可能表現的方式和形式的復雜性的理解，在最近的幾十年里不斷獲得動力，呈現典型的“我們學得越多，我們就越知道我們還不知道什么"趨勢。

最初細胞死亡是根據其不同的形態表現來描述和分類。1972年，Kerr、Wyllie和Currie創造出 “細胞凋亡"一詞（該詞來自于古希臘語，意為凋落）來描述細胞死亡的形態學特征，即染色質凝聚、細胞收縮、核分裂和最后的膜出血，最終產生具有完整細胞膜的細胞碎片，稱為“凋亡小體"（1）。不久之后，出現了一種細胞死亡的分類，將其分為I型或上述的細胞凋亡；II型或細胞自噬，其特征是細胞質的廣泛空泡化；III型或細胞壞死，即沒有上述特征而導致的細胞裂解。幾十年來，這種分類一直主導著我們對于細胞死亡的理解，盡管越來越多的人認識到在涉及分子機制的新知識與由此產生的形態學外觀之間存在無ke爭議的差異。

此外，越來越明顯的是，許多形式的細胞死亡可以同時呈現細胞凋亡和細胞壞死的特征。因此，僅憑既定的形態學分類不能明顯區分細胞死亡的形式。它甚至不能明確區分意外性細胞死亡（Accidental cell death，ADC）和調節性細胞死亡（Regulated cell death，RCD），前者是物理、化學或機械損傷導致的細胞瞬間的災難性死亡，后者則依賴于專門的細胞和分子機制。盡管形態學分類存在缺點，其應用仍然非常廣泛。

RCD旨在清除多余的、不可逆損傷的、和/或潛在的有害細胞。細胞的清除在兩種截然不同的情況下都是有利的。一方面，清除多余的細胞在發育和穩態中具有多種生理功能。在沒有任何外源性干擾存在的情況下，生理性的RCD通常被稱為程序性細胞死亡。然而，這個術語也被混淆地用來描述單純的細胞凋亡或一般的調節性細胞死亡。另一方面，壓力驅動的RCD作用是清除那些被細胞外干擾嚴重損傷或對其環境或機體構成危險的細胞，例如，由于病原體或DNA損傷無法修復的細胞。

新陳代謝可能是人們能想到的了解細胞是否活著及處于良好狀態的最直觀的參數。它能夠從不同的角度闡述。

圖1 調節性細胞死亡（Regulated cell death，RCD）的主要形式。

細胞內或細胞外環境的干擾可以觸發各種信號通路，最終導致細胞死亡。每種類型的RCD都發揮著du特的功能，以清除多余的、不可逆損傷和/或潛在的有害細胞，具有內在的優勢和劣勢。每種類型的RCD都可以表現為從凋亡到壞死不同的形態學特征，。ADCD：自噬依賴性細胞死亡，ICD：免疫源性細胞死亡，LDCD：溶酶體依賴性細胞死亡，MPT：線粒體通透性轉換。源自: L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff. 2018（2）。

各種協調細胞死亡的機制已經發展起來，以滿足RCD演變的各種需求和功能。細胞死亡命名委員會（NCDD）承認有十幾種不同形式的RCD（2），這里簡要介紹其中主要的幾種：

內源性細胞凋亡（Intrinsic apoptosis）：是一種由于各種微環境干擾引發的RCD，如生長因子撤退、有絲分裂缺陷、DNA損傷、內質網應激、線粒體、復制或者氧化壓力。內源性細胞凋亡主要是由廣泛的不可逆的線粒體外膜通透引發的。細胞色素C釋放到細胞質中，導致細胞凋亡小體的形成，在經典的caspase級聯中激活下游效應，從而導致細胞和細胞核收縮，然后是破碎，最終是胞葬作用--由吞噬細胞清除程序性死亡細胞的過程。

外源性細胞凋亡（Extrinsic apoptosis）：從形態上看，其與內源性細胞凋亡沒有區別，因為兩者依靠的下游效應機制相同，然而，外源性細胞凋亡主要由細胞外微環境的干擾引發。外源性細胞凋亡主要是由死亡受體通過死亡配體激活引起的，也可以由依賴受體信號傳導的信號撤回激活。死亡受體如Fas/CD95、TNFR1或DR3/4/5與其各自的配體結合后，通常會導致三聚體化和各自相關的死亡結構域（如FADD、TRADD），隨后的結合和裂解介導caspase 8（或10）的激活，最終引發效應caspase級聯。

自噬性細胞死亡（Autophagy-dependent cell death）：RCD的一種形式，其中自噬機制分解了細胞的大部分內容物和成分。自噬性細胞死亡與促進其他形式的RCD的自噬活動不同，如Fas介導的外源性細胞凋亡、壞死或鐵死亡。

壞死（Necroptosis）：由特定的死亡受體或病原體識別受體（如Toll樣受體）觸發的一種RCD形式，它激活了下游效應器途徑，導致一種非常快速的具有壞死形態的RCD形式。

線粒體通透性轉換（Mitochondrial permeability transition，MPT）驅動的壞死：一種由嚴重的細胞內干擾引起的RCD形式，如過度氧化應激或Ca2+過載，通常表現為壞死形態。

細胞焦亡（Pyroptosis）：一種由與先天免疫系統活動有關的干擾所引發的RCD形式，并以du特的形態表現出來。其特征是一種特殊的染色質凝結形式，伴隨著細胞腫脹，最終導致細胞膜破裂。

鐵死亡（Ferroptosis）：RCD的一種形式，它的發生與半胱氨酸蛋白酶、細胞壞死或細胞自噬途徑無關，并表現為壞死的表型。鐵死亡是由細胞內的特定干擾引發的，特別是嚴重的脂質過氧化，它依賴于活性氧（ROS）的產生和鐵的可用性。

內吞：一種細胞自相殘殺的形式，即非吞噬性細胞吞噬鄰近的細胞并將其消化。它經常發生在惡性組織中。

圖2 參與調節性細胞死亡（RCD）主要形式的主要途徑及其關鍵參與者。許多形式的RCD利用類似或重疊的機制途徑或調節成分。此外，一個給定的RCD的結果形態可能會有很大的不同，這取決于哪些支持性的和額外的機制性的途徑被觸發。

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參考文獻：

1.Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics; J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie; Br J Cancer, 26 (1972),

2.Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018; L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff., 25 (2018),

3.Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D: K. Tsuchiya, et al.; Sci. Rep. 10, 2091 (2019),