| 導讀 | 自從人類開始基因組計劃之后，科學家們一直希望有一天可以通過編輯修飾患者的致病基因從根本上治愈疾病。現在，一個臨床研究小組取得了初步的成功，他們使用基因療法治療輸血依賴型β-地中海貧血，1-2期臨床試驗取得*療效。 |
地中海貧血（β-thalassemia）是一種單基因突變引起的遺傳性疾病，它損害機體產生血紅蛋白關鍵成分的能力，從而影響氧氣輸送到器官和組織。患有zui嚴重β-地中海貧血的人需要終身定期接受輸注紅細胞和去鐵治療。
異基因造血干細胞移植是目前一種可以治愈地中海貧血的方法，但供體可用性和移植相關風險限制了它的使用。自體造血干細胞移植加基因治療是另一種有希望治愈患者的辦法。這種療法不受限于供體，也沒有移植細胞被排異和移植物抗宿主病的風險。但自體造血干細胞移植和基因治療仍需要進一步增加載體轉染造血干細胞效率，提高慢病毒或逆轉錄病毒載體的安全性，和完善自體造血干細胞移植的條件和程序。
世界*地中海貧血基因治療
世界上*例針對地中海貧血的基因治療的臨床試驗是2006年在法國進行的，由Philippe Leboulch博士和Marina Cavazzana博士等化研究團隊所領導。接受基因治療的地中海貧血男性患者當時18歲，患有β型地中海貧血癥。他從3歲開始輸血，嚴重時每個月都要輸血。
在基因療法試驗中，研究人員先利用患者自身的骨髓造血干細胞培養出包括紅細胞在內的血液細胞，然后使用病毒作載體，將無缺陷的基因引入到這些細胞中，再用化學手段去除多余細胞，只留下基因缺陷得到修正的紅細胞，zui后將這些紅細胞移植回患者體內。
結果顯示，患者自身生成正常紅細胞的能力逐漸上升，在接受治療一年后就不再需要輸血了，現在該患者雖然仍有輕微貧血癥狀，但迄今已經不需要輸血，并且已經有了一份全職的廚師工作，這說明基因療法取得了初步成功。
doi:10.1038/nature09328
研究結果于2010年以題為“Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia”發表在《自然》雜志上。
輸血依賴型β-地中海貧血患者基因治療
如今，這個化研究小組再次合作，進一步改進了試驗（主要是病毒載體方面的改進），階段性結果于2018年4月19日以題為“Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia”發表在《新英格蘭醫學雜志》上。
DOI: 10.1056/NEJMoa1705342
在預先確定了β-珠蛋白（βA-T87Q）基因的慢病毒載體可替代β地中海貧血患者的長期紅細胞輸注后，Leboulch希望評估這種基因療法對輸血依賴性β地中海貧血患者的安全性和有效性。
“我們一直希望我們的研究成果能讓病人受益，” Leboulch說， “我們已經通過臨床前模型以及原理驗證階段的工作，現在可以評估其對這種疾病患者的有效性。”
在新發表NEJM的研究中，Leboulch、Cavazzana及其同事與臨床研究人員合作，納入22位輸血依賴型地中海貧血患者（12-35歲），治療地點分布在美國、泰國和法國。
具體來說，在兩個1-2期研究中，研究人員從他們身上獲得了轉導自體CD34+細胞，并用編碼成人血紅蛋白（HbA）的LentiGlobin BB305載體在體外轉導細胞。然后在患者進行清髓預處理后再將細胞回輸。
結果發現，輸注基因修飾細胞后，13名非β-globin*缺失（β0/β0表型）患者都停止接受紅細胞輸血。9例β0/β0表型或IVS1-110突變兩個拷貝的患者，年平均輸血量減少73％，3例患者中止輸注紅細胞。而且，沒有與藥物產品相關的嚴重不良事件。
Leboulch表示，“在大量病人的多中心試驗中，我們看到試驗結果的一致性。當然這種治療方法還有改進的余地，我們希望看到，即便是zui嚴重的疾病患者，也能消除其對輸血的依賴。
責編：浮蘇
參考資料
Gene therapy for beta-thalassemia safe, effective in people
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