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干細(xì)胞胞外刺激影響基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)是通過(guò)信號(hào)分子相互作用完成的。MAPKs信號(hào)分子能通過(guò)誘導(dǎo)基因表達(dá)控制細(xì)胞主要的生物學(xué)行為。 C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK) 信號(hào)分子、p38信號(hào)分子和ERK1/2信號(hào)分子共同組成MAPKs信號(hào)家族。JNK信號(hào)分子在炎癥、分化、凋亡等方面扮演著重要角色, 也能控制肌動(dòng)蛋白骨架以及細(xì)胞鋪展。P38信號(hào)分子在炎癥、凋亡和分化等方面的作用已為人們廣泛所知。作為MAPKs中研究的ERK1/2信號(hào)分子, 既在MSCs遷移和增殖方面具有重要作用, 又能調(diào)節(jié)MSCs自我更新、分化等行為。在本實(shí)驗(yàn)中, 雖然PD98059顯著抑制HCC-CM促rMSCs增殖, 但HCC-CM促rMSCs增殖效果并未*降至對(duì)照組水平。該結(jié)果提示, 其他信號(hào)分子可能參與了以 ERK1/2為信號(hào)主體的促rMSCs增殖過(guò)程。

CXCR4是細(xì)胞膜上能與SDF-1結(jié)合并傳遞信號(hào)的主要受體, ERK1/2是與增殖密切相關(guān)的信號(hào)分子, 因此探究SDF-1/CXCR4與ERK1/2分子在增殖方面的協(xié)同作用價(jià)值。一直以來(lái), 人們認(rèn)為CXCR4 是SDF-1的*受體, 但近年來(lái)新受體CXCR7逐漸進(jìn)入人們的視野。Hartmann等[32]證實(shí)多種類(lèi)型細(xì)胞的ERK1/2磷酸化是通過(guò)CXCR7信號(hào)受體完成的, 但也有報(bào)道指出CXCR7只有在與其他受體形成二聚體時(shí)才能發(fā)揮作用。本研究中, 在HCC-CM共存微環(huán)境下, rMSCs SDF-1 mRNA表達(dá)相比對(duì)照組顯著上調(diào), 但抑制SDF-1/CXCR4不能*阻斷HCCCM促rMSCs增殖。因此, 我們認(rèn)為HCC-CM刺激rMSCs自分泌SDF-1, 進(jìn)而部分通過(guò)SDF-1/CXCR4 介導(dǎo)的信號(hào)促rMSCs增殖。

AMD3100不僅能抑制SDF-1/CXCR4信號(hào), 也有文獻(xiàn)報(bào)道AMD3100可能是CXCR7的變構(gòu)激活劑。Sierro等研究發(fā)現(xiàn), 在SDF-1刺激下, 轉(zhuǎn)染CXCR7的HEK293細(xì)胞組ERK1/2磷酸化水平比只表達(dá)CXCR4的HEK293細(xì)胞組更加顯著。本實(shí)驗(yàn)中, AMD3100作用于rMSCs后, 部分抑制其下游與增殖密切相關(guān)的ERK1/2磷酸化, 同時(shí)也部分影響HCCCM促rMSCs增殖。SDF-1促rMSCs增殖是否也通過(guò) CXCR7傳遞, AMD3100對(duì)SDF-1/CXCR7的影響機(jī)制還需要深入研究。

綜上, 干細(xì)胞本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示, HCC-CM對(duì)rMSCs增殖有較強(qiáng)的促進(jìn)作用, ERK1/2和SDF-1/CXCR4 是參與該過(guò)程的關(guān)鍵信號(hào)分子, SDF-1/CXCR7對(duì)rMSCs增殖的影響及其機(jī)理還需進(jìn)一步研究。
 NK細(xì)胞受體2C/自然殺傷細(xì)胞活化性受體2CIgG     激活素受體2B    小鼠髓磷脂堿性蛋白(MBP)
 NK細(xì)胞受體BY55IgG     肝血管生成素相關(guān)蛋白    小鼠髓過(guò)氧化物酶特異性抗中性粒胞質(zhì)IgG(MPO-ANCA IgG)
 NK細(xì)胞抑制性受體2DL1IgG     芳基硫酸酯酶A    小鼠髓過(guò)氧化物酶(MPO)
 NK細(xì)胞抑制性受體2DL3IgG     Artemin    小鼠絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶(STK) 
 NK細(xì)胞抑制性受體2DL4IgG     alpha 1腎上腺素能受體    小鼠絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶(STK) 
 NK細(xì)胞抑制性受體2DS4IgG     鳥(niǎo)苷酸調(diào)節(jié)蛋白12    小鼠水通道蛋白5(AQP-5)
 NK細(xì)胞抑制性受體3DL1IgG     神經(jīng)母細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)移因子    小鼠水通道蛋白4(AQP-4)
 NK細(xì)胞抑制性受體3DL1IgG     細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白ASF1A    小鼠水通道蛋白3(AQP-3)
干細(xì)胞