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在癌癥免疫療法中，基于TCR-T的細(xì)胞療法有望解決特定類型的實體瘤問題；然而，不同的患者反應(yīng)和復(fù)發(fā)的可能性表明這種治療方法仍然需要不斷改進(jìn)。近期加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員最近在Cancer Immunology Research（IF=10.1）上發(fā)表的一項研究，探索了TCR-T療法中患者反應(yīng)的臨床生物標(biāo)志物，揭示了可能影響這些療法成功的關(guān)鍵因素。
該研究的重點是通過測定TCR-T單細(xì)胞層面細(xì)胞因子分泌、單細(xì)胞磷蛋白和患者血清中細(xì)胞因子來了解影響TCR-T治療成功的關(guān)鍵因素。為了解開這個復(fù)雜的蛋白質(zhì)組難題，研究人員分別采用了布魯克的單細(xì)胞功能蛋白質(zhì)組學(xué)平臺，利用IsoCode®單細(xì)胞分泌組、IsoCode®單細(xì)胞信號傳導(dǎo)和CodePlex®批量多重細(xì)胞因子檢測技術(shù)，比較了TCR-T治療接受者的功能性細(xì)胞因子分泌、T細(xì)胞信號傳導(dǎo)磷酸化蛋白和批量細(xì)胞因子，提供了與臨床反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)組景觀的全景。
該研究評估了在臨床試驗中27位接受MART-1和NY-ESO-1特異性TCR-T細(xì)胞治療的黑色素瘤和肉瘤患者在回輸前的TCR-T細(xì)胞和患者血漿。
結(jié)果揭示了特定蛋白質(zhì)組活性與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。值得注意的是，CD8+ T細(xì)胞的TNF-α功能性分泌和STAT3活性（FSI）的增加與更優(yōu)異的臨床反應(yīng)和患者生存率顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為未來增強(qiáng)TCR-T設(shè)計提供了一條潛在途徑。
此外，該研究表明，較高的CD4+ Th2細(xì)胞多功能強(qiáng)度指數(shù)（PSI）與較差的臨床反應(yīng)和腫瘤負(fù)荷百分比變化增加相關(guān)，這表明Th2活性可能會干擾TCR-T治療。
圖1. IsoCode®單細(xì)胞功能蛋白組芯片揭示應(yīng)答者和無反應(yīng)者細(xì)胞功能差異。
研究人員強(qiáng)調(diào)了利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法的重要性：
“我們的研究采取了對T細(xì)胞的細(xì)胞因子多功能性和信號傳導(dǎo)活性的單細(xì)胞表征，能夠更高分辨率地解析特定細(xì)胞群及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo)活性，這些信息在傳統(tǒng)的批量檢測中可能會丟失。相信我們的研究在臨床是TCR-T治療中采用該表征方式。通過探索與臨床反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子功能和信號元件，以及對治療的臨床響應(yīng)程度，我們的探索性、以發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)的研究確定了許多潛在靶標(biāo)，可在未來幾代實體瘤TCR-T細(xì)胞療法中富集或排除接受治療的患者。"
單細(xì)胞功能蛋白分析賦能未來TCR-T設(shè)計
使用多重蛋白質(zhì)組學(xué)分析對TCR-T療法的探索闡明了影響臨床反應(yīng)的關(guān)鍵途徑和生物標(biāo)志物。該研究結(jié)果不僅加深了我們對TCR-T治療成功背后機(jī)制的理解，還為完善和推進(jìn)未來幾代實體瘤TCR-T細(xì)胞療法提供了路線圖。隨著癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，這些發(fā)現(xiàn)有望將TCR-T療法轉(zhuǎn)變?yōu)楦_、更有效的工具。
注釋：
FSI：Functional Strength Index，功能強(qiáng)度指數(shù)；分泌特定細(xì)胞因子的細(xì)胞的比例與這種細(xì)胞因子的信號強(qiáng)度相乘所得的。
PSI：Polyfunctional Strength Index，多功能強(qiáng)度指數(shù)；多功能細(xì)胞（分泌兩種或者兩種以上細(xì)胞因子）在細(xì)胞群體中的占比和他們分泌的每種功能蛋白因子的平均熒光強(qiáng)度加權(quán)相乘
參考文獻(xiàn)：
Nowicki TS, Peters CW, Quiros C, et al. Infusion Product TNFα, Th2, and STAT3 Activities Are Associated with Clinical Responses to Transgenic T-cell Receptor Cell Therapy. Cancer Immunol Res. 2023;11(12):1589-1597.
