實施效果

來源：計算模擬平臺

通過 Discovery Studio 軟件和 Pipeline Pilot軟件虛擬篩選出針對 FMS 樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的抑制劑小分子，該小分子結構新穎，并具有較強的抑制效果，其 IC50 為18 μM。

方案詳情

外周神經性疼痛（PNP）是一種比較難治療的慢性疾病。背脊髓相關背根神經節中存在的體感神經元致敏性是一個關鍵的生理病理過程。研究發現，造血細胞在神經損傷位置可產生細胞因子 FL，即 FMS 樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的配體。通過坐骨神經內注射 FL 激活 FLT3，產生疼痛的超敏感性，進而激活了外周神經性疼痛相關的基因表達，產生短期或長期的敏感神經元的敏感性。本研究通過一系列實驗，基于不同的老鼠模型發現背神經節中的 FLT3 對于外周神經性疼痛的產生和持續起關鍵作用。同時發現阻礙 FL-FLT3 之間相互作用的抑制劑可以減緩外周神經性疼痛，該方法有望成為治療外周神經性疼痛的一種新療法。

為了尋求該類抑制劑，文章作者對商業可獲得的類藥化合物庫共 290 萬個化合物，使用 Pipeline Pilot 按照氫鍵受體大于等于 1，氫鍵供體大于等于 4，可旋轉鍵數目小于等于 10，芳香環數目大于等于1，極性表面積小于等于 90Å，預測的水溶性大于等于 50μM 等規則進行了第yi輪篩選，并通過結構預處理，得到 343,847 個具有三維結構的異構體構象。然后使用Discovery Studio中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation 工具產生基于FL-FLT3晶體復合物結構的藥效團模型，并利用 DS_Screen Library 模塊對之前 343,847 個化合物進行了第二輪篩選。以 Fitvalue 值在 3 以上為標準，得到 285 個結構不同的化合物，后進行聚類分析和相互作用觀察，得到 28 個化合物，經購買和活性測試發現化合物 BDT001 是一種全新的 FLT3 抑制劑，其 IC50 為 18 μM。