帕金森氏病  （Parkinson\'s  Disease）是中老年人中zui常見的漸進性神經變性疾病，其發病率僅次于腫瘤、心腦血管疾病，是一種嚴重危害身體健康的致殘性疾病。帕金森氏病的主要病理變化表現為中腦黑質（SN）多巴胺能神經元進行性變性和死亡；殘存神經元內出現嗜酸性蛋白包涵體（Lewy  body，LB）和營養障礙性神經突（Lewy  neurites），導致受其支配的紋狀體內多巴胺（DA）大量減少。



        傳統的抗帕金森藥物主要是左旋多巴或多巴胺激動劑，但長期使用這些藥物容易引起開關效應和異動癥等不良反應。zui近研究表明，五羥色胺受體  5-HT1A也參與帕金森氏病的發病機制，與左旋多巴誘發的異動癥更是密切相關。因此，開發同時具有多巴胺D2受體和五羥色胺5-HT1A受體雙重激動活性的藥物已成為新型抗帕金森藥物的研究熱點。目前，各制藥公司已相繼開發許多D2和5-HT1A雙功能小分子藥物，如Sarizotan和Pardoprunox均已進入臨床III期研究。但遺憾的是，這些藥物對D2或5-HT1A僅具有部分激動活性，目前還沒有一個D2和5-HT1A雙重全部激動劑進入臨床研究。



         中科院上海藥物研究所張翱研究組和鎮學初研究組通力合作，從多巴胺D2全部激動劑阿撲出發，依據D2和5-HT1A高同源性的特點，在阿撲母體結構中發現了5-HT1A受體作用位點，研究結果發表在Journal  of  Medicinal  Chemistry  （2010,  53,  1319-1328）上。受這一結果的啟發，該研究團隊通過進一步結構優化，設計并合成了一類同時具有D2和5-HT1A全部激動活性的化合物（-）-15，對多巴胺D2和五羥色胺5-HT1A受體的Ki值分別為174和66  nM。體內結果顯示，該化合物對6-OHDA帕金森大鼠表現出明顯的抗帕金森氏病活性，且僅產生微弱的異動癥等副作用，當其與左旋多巴聯合用藥時可明顯降低左旋多巴誘導的異動癥副作用。



         進一步機制研究驗證了化合物（-）-15通過激動D2受體產生抗帕金森活性，通過激動5-HT1A受體緩解異動癥副作用。研究還發現，該化合物通過激動突軸后5-HT1A受體，糾正左旋多巴引起的FosB基因的高表達和5-HT1A受體脫敏，從而達到緩解左旋多巴誘導的異動癥等副作用。


 
         這一研究結果不僅進一步驗證了5-HT1A受體與異動癥的密切關系，而且開辟了抗帕金森藥物研發的新方向。 



          研究結果在線發表在Journal  of  Medicinal  Chemistry上。