在腫瘤治療的中，化療藥物始終是主力軍。有的阻斷核苷酸合成，有的破壞DNA復制，還有的直接拆解微管蛋白——這個支撐細胞骨架的"鋼筋工"。但傳統化療如同地毯式轟炸，敵我不分。直到抗體偶聯藥物（ADC）的出現，才讓"精準打擊"成為可能。

一、ADC進化史

最早的ADC嘗試要追溯到20世紀50年代，科學家試圖將鼠源抗體與化療藥物"聯姻"。然而初代ADC如同裝備簡陋的"青銅戰士"：靶向性差、藥物活性低，療效未達預期卻毒性不減。直到近年來，隨著抗體工程技術和連接子化學的突破，ADC才真正實現變換。

如今獲批的ADC堪稱"超級法寶"，其搭載的"彈頭"（有效載荷）毒性比傳統化療藥物高1-2個數量級。這些"彈頭"包括：

• DNA破壞者：如卡奇霉素（DNA烷化劑）、SN-38（拓撲異構酶抑制劑）

• 微管：如MMAE（微管蛋白抑制劑）

• 轉錄：如DM1（RNA聚合酶抑制劑）

Payload特點

有效載荷（Payload）發揮ADC的細胞內細胞毒活性，通過接頭部分與抗體共價結合的細胞毒性劑的性質非常重要，因為其作用機制將決定所得ADC作為抗癌化合物的效力及其可能的適應癥。理想的有效載荷具備以下特點：具有足夠高的細胞毒性；具有足夠低的免疫原性；具有高穩定性；具有可修改的功能組，而不會顯著影響其效力；具有旁觀者殺傷效應；具有適當的水溶性；靶點應為細胞內，因為大多數ADC需要進入腫瘤細胞才能釋放其有效載荷。

（數據來源 Cheng-Sánchez I, et al. Mar Drugs. 2022）

二、新型"彈頭"登場：超越傳統

當現有"彈頭"逐漸顯出局限性，科學家開始挖掘更具殺傷力的新型有效載荷：

• 杜卡霉素：DNA的"液化法寶"
  作為DNA烷化劑，杜卡霉素能穿透細胞膜，連"銅墻鐵壁"的多藥耐藥細胞也難逃其害。SYD985這款ADC，通過組織蛋白酶B精準裂解，釋放毒性環丙烷攻擊DNA。

• PNU-159682：蒽環類的"進化"
  傳統阿霉素的細胞毒性不夠強？PNU-159682作為其肝臟代謝物，毒性提升百倍，專門找到DNA拓撲異構酶II，且能繞過外排轉運蛋白的"防御系統"。

• 鵝膏覃堿：RNA合成
  這種從毒蘑菇提取的雙環肽，能高效抑制RNA聚合酶II，連休眠期的腫瘤干細胞也無處可逃。HDP-101將其改造為"免疫激活彈頭"，與免疫檢查點抑制劑聯用展現協同效應。

• Tubulysins：微管的"拆解專家"
  這類從粘細菌提取的四肽，毒性是長春堿的千倍。MEDI4276采用雙特異性抗體設計，像"雙面膠"般緊抓癌細胞，釋放Tubulysin衍生物阻斷微管聚合。

• 艾日布林：微管的"速凍裝置"
  作為海綿提取物的合成類似物，艾日布林能凍結微管動態平衡，對紫杉醇耐藥細胞依然有效。MORAb-202將其與葉酸受體抗體結合，在臨床試驗中展現出同類最佳潛力。

三、臨床前研究：為"超級法寶"裝上"安全閥"

要讓這些"彈頭"既高效又安全，需經過層層考驗：

• 血漿蛋白結合：用放射性標記追蹤低濃度下的結合率

• 組織分布：通過定量整體放射性自顯影（QWBA）精準定位

• 代謝研究：確保"彈頭"在循環系統中快速代謝，降低系統毒性

• 轉運體影響：避開外排轉運蛋白的"防御網"，確保腫瘤組織有效蓄積

四、未來戰場：ADC的"跨界遠征"

理想的ADC"彈頭"需滿足：

作用機制：避免交叉耐藥

pM級殺傷力：確保高效殺傷

旁觀者效：清除異質性腫瘤細胞

快速清除：降低系統毒性

隨著雙彈頭設計、核素載荷、PROTAC技術等創新涌現，ADC的適應癥正從腫瘤向感染、自身免疫疾病等領域擴展。這場由"精準制導+超級彈頭"的癌癥治療革命，正在改寫人類的抗癌規則。

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