RBP4是視黃醇結合蛋白（RBP）家族的分泌型成員，由181個氨基酸組成，分子量約21 kDa，含有一個β-桶狀結構域，可特異性結合一分子全反式視黃醇（維生素A活性形式）。其基因定位于染色體10q23-q24，通過X射線衍射已解析其三維結構。

RBP4主要由肝細胞合成（占比80%以上），同時脂肪組織也貢獻15%-30%的合成量。其與視黃醇結合形成復合物后，通過與甲狀腺素運載蛋白（TTR）結合穩定結構，經血液運輸至視網膜、腎臟等靶組織，并通過靶細胞膜上的STRA6受體介導視黃醇的攝取；該蛋白半衰期較短（3-12小時），相比前白蛋白能更靈敏地反映肝腎功能變化，適用于動態監測代謝異常或器官損傷。

RBP4生物學功能

一、代謝調控與疾病關聯

1. 胰島素抵抗與2型糖尿病

RBP4是2型糖尿病（T2DM）的關鍵生物標志物，其機制包括：①誘導胰島素抵抗——抑制骨骼肌IRS1/PI3K通路，減少GLUT4轉位，阻礙葡萄糖攝取；激活脂肪組織JAK2/STAT5通路，促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放；②直接損傷β細胞——與STRA6受體結合，激活JAK2/STAT1通路，抑制轉錄因子Isl-1，減少胰島素合成。此外，RBP4基因多態性（-803GA）增加患病風險，其血漿水平升高獨立于HOMA-IR，反映β細胞功能損傷。

圖1 RBP4 在胰島素抵抗中的分子機制

2. 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）

RBP4通過抑制脂肪酸氧化基因（如CPT1A）表達，加劇肝臟脂質蓄積，促進NAFLD進程。在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的小鼠模型中，肝臟RBP4 mRNA表達異常升高，并且與肝臟甘油三酯積累呈正相關

二、心血管疾病機制

1.動脈粥樣硬化

炎癥反應：RBP4水平升高與全身性炎癥標志物增加相關，可能通過激活炎癥信號通路，如JNK和STAT1，促進炎癥細胞的活化和炎癥因子的釋放，加劇血管壁的炎癥反應，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展。

內皮功能障礙：RBP4可能影響內皮細胞功能，導致內皮依賴性血管舒張功能受損，增加血管的收縮性和血流阻力，為動脈粥樣硬化的發生創造有利條件。

泡沫細胞形成：RBP4能夠促進巨噬細胞中膽固醇的攝取和積累，增加泡沫細胞的形成，這是動脈粥樣硬化斑塊的核心成分，加速了斑塊的進展。

氧化應激：RBP4可能增加氧化應激水平，導致血管內皮細胞和平滑肌細胞的損傷，促進脂質過氧化和低密度脂蛋白的氧化修飾，進一步加劇動脈粥樣硬化的發展。

圖2 RBP4在巨噬細胞膽固醇攝取和泡沫細胞形成中的分子機制示意圖

2.冠心病與高血壓

血漿RBP4水平與冠狀動脈狹窄程度正相關，可作為預后標志物。抑制內皮型一氧化氮合酶（eNOS），減少NO生成，導致血管舒張功能受損，血壓升高,血管功能異常。

三、維生素A轉運與生理功能

1.視黃醇運輸機制

RBP4-視黃醇復合物形成：RBP4在肝臟中與視黃醇（維生素A活性形式）結合，形成RBP4-視黃醇復合物，并與血漿轉運蛋白TTR（甲狀腺素運載蛋白）結合形成穩定三聚體，防止腎濾過丟失。

受體識別與結合：復合物通過血液循環運輸至靶組織（如肝臟、腸道、脂肪組織），通過細胞膜受體STRB6（刺激視黃酸6）或新發現的RBPR2（RBP4受體2）介導結合。RBPR2與Stra6結構相似，含跨膜結構域，主要表達于肝臟、腸道及肥胖脂肪組織。

內吞與視黃醇釋放：復合物與受體結合后觸發內吞作用，復合物進入細胞內囊泡。在酸性環境中，視黃醇從RBP4解離并被轉運至細胞內，而RBP4-TTR復合物可能被分選回細胞外或降解。

調控與功能：RBPR2介導的轉運支持肝臟視黃醇儲存及代謝調控，其表達受視黃醇及RA（視黃酸）負反饋調節，與肝內視黃醇水平呈負相關。肥胖時，脂肪組織RBPR2上調可能參與RBP4的局部作用，影響胰島素抵抗。

圖3 RBP4結合基序與視黃醇攝取、儲存和分布的示意圖

2.視覺與上皮功能

視網膜色素上皮細胞通過STRA6受體釋放視黃醇，維持光感受器功能，缺乏導致夜盲癥。

四、腎臟疾病標志物

尿液RBP4水平與腎小球濾過率（GFR）負相關，是早期糖尿病腎病和IgA腎病的敏感指標。尿液中的RBP4（uRBP4）水平在某些類型的GDs（如FSGS、MN、MPGN和IgAN）中顯著升高，能夠有效且獨立地預測腎功能喪失，尤其是在患者藥物穩定后的6個月內。

Kalantari等人的研究發現，uRBP4與其他10種蛋白組成的標志物可以預測IgAN的嚴重程度（與牛津分類相比，敏感性80%，特異性100%）。Zhang等人觀察到，FSGS患者中uRBP4水平與血清肌酐濃度、蛋白尿程度和急性腎小管間質損傷的程度呈正相關。Araumi的研究表明，uRBP4與尿液中的SH3結構域結合谷氨酸富集樣蛋白3（uSH3BGRL3）的組合可以區分MCD和糖尿病腎病（DKD）。

圖4 慢性腎功能衰竭時，血清中視黃醇和RBP4水平升高

展望

RBP4作為一種關鍵的因子，在多種代謝性疾病和心血管疾病的發生發展中扮演著重要角色。它通過影響胰島素抵抗、炎癥反應、氧化應激和脂質代謝，與2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、動脈粥樣硬化、冠心病和高血壓等疾病密切相關。此外，RBP4在腎臟疾病中的作用也日益受到關注，尿液中的RBP4水平可以作為早期糖尿病腎病和IgA腎病的敏感指標。未來的研究應進一步探索RBP4在這些疾病中的具體機制，并驗證其作為生物標志物的潛力，以期為疾病的早期診斷、預后評估和治療干預提供新的依據。

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