PSERP技術(shù)解鎖膠質(zhì)瘤秘密——腫瘤微環(huán)境的“全景圖”來了！

在醫(yī)學(xué)研究的浩瀚星空中，膠質(zhì)瘤一直是那顆最難捉摸的星辰。這種起源于腦部膠質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤，以其高度的異質(zhì)性和復(fù)雜的微環(huán)境，讓無數(shù)科研人員和臨床醫(yī)生頭疼不已。但就在最近，一項(xiàng)革命性的技術(shù)——全景空間增強(qiáng)分辨率蛋白質(zhì)組學(xué)（Panoramic Spatial Enhanced Resolution Proteomics，簡稱PSERP）橫空出世，為我們揭開了膠質(zhì)瘤神秘面紗的一角。

這篇2025年5月26發(fā)表在《Journal of Hematology & Oncology》（影響因子40.4）上的研究，復(fù)日大學(xué)附屬中山醫(yī)院的陳工團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的楊文軍團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文章為我們帶來了一場科研盛宴。他們開發(fā)的PSERP技術(shù)，就像是給腫瘤微環(huán)境拍了一張高清的“全景照片”，讓我們能夠以很棒的清晰度，看到腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的蛋白質(zhì)表達(dá)差異，以及這些差異如何影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

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原文出處

研究目的

- 主要目的：開發(fā)一種能夠在亞毫米分辨率下對整個組織切片進(jìn)行快速定量蛋白質(zhì)組學(xué)空間異質(zhì)性分析的新方法PSERP，并將其應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的研究，以揭示腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性；

- 具體目標(biāo)：通過PSERP方法，識別和定量分析膠質(zhì)瘤中不同區(qū)域（惡性區(qū)域和非惡性區(qū)域）的蛋白質(zhì)表達(dá)差異，揭示腫瘤中心到腫瘤邊緣以及非惡性區(qū)域的蛋白質(zhì)分布模式，并探索其與腫瘤異質(zhì)性和細(xì)胞特征的關(guān)系。此外，還旨在通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，闡明細(xì)胞組成和細(xì)胞間通訊的空間背景，并探索腫瘤特異性肽段的空間表達(dá)模式，為未來的免疫治療提供潛在的靶點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)技術(shù)

- PSERP方法：結(jié)合組織擴(kuò)展、自動化樣本分割和胰蛋白酶消化與高通量蛋白質(zhì)組學(xué)分析。通過組織擴(kuò)展技術(shù)，使組織在保持蛋白質(zhì)定位的同時物理上增大；然后使用定制的3D打印切割工具將擴(kuò)展后的組織精確分割成數(shù)千個“體素”；接著將這些體素轉(zhuǎn)移到96孔板中，并記錄其空間坐標(biāo)；之后進(jìn)行凝膠內(nèi)消化和肽段提取；最后通過高通量數(shù)據(jù)獨(dú)立采集（DIA）液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）進(jìn)行綜合空間蛋白質(zhì)組學(xué)分析。
- 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析：對同一膠質(zhì)瘤樣本進(jìn)行單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組分析，以獲取單細(xì)胞水平的基因表達(dá)信息，用于后續(xù)與空間蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析。
- 多色免疫熒光（mIHC）：用于檢測特定蛋白在組織中的表達(dá)和定位。例如，文中提到使用mIHC對CSF1R+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和EGFR+腫瘤細(xì)胞進(jìn)行染色，以觀察它們在IDH1-WT/EGFR突變樣本中的分布情況。通過mIHC染色，可以直觀地看到不同細(xì)胞類型在組織中的空間分布，為PSERP數(shù)據(jù)提供細(xì)胞水平的驗(yàn)證和補(bǔ)充。
- 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)：如Stereo-seq、SeqScope和PIXEL-seq等，用于在無偏見和全景的方式下分析轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)。
- 空間基因組學(xué)技術(shù)：如空間ATAC-seq，通過原位Tn5轉(zhuǎn)座和微流體設(shè)備上的探針連接，隨后進(jìn)行消化和測序，以分析染色質(zhì)可及性。
- 空間代謝組學(xué)技術(shù)：如MALDI-IMS，用于揭示代謝物種的空間分布和分子相互作用。

結(jié)論

- PSERP方法的有效性：PSERP方法能夠快速定量分析整個組織切片的蛋白質(zhì)組學(xué)空間變異性，具有亞毫米分辨率，能夠識別超過10,000種蛋白質(zhì)，為研究腫瘤異質(zhì)性和細(xì)胞特征提供了新的視角和工具。
- 膠質(zhì)瘤的蛋白質(zhì)組學(xué)特征：研究發(fā)現(xiàn)，不同膠質(zhì)瘤樣本（包括IDH1-WT/EGFR突變、IDH1突變和IDH1/EGFR雙野生型）在惡性區(qū)域和非惡性區(qū)域之間存在顯著的蛋白質(zhì)組學(xué)差異。惡性區(qū)域的蛋白質(zhì)表達(dá)特征與細(xì)胞增殖、代謝重編程和DNA修復(fù)等腫瘤相關(guān)途徑密切相關(guān)，而非惡性區(qū)域則表現(xiàn)出免疫細(xì)胞浸潤和代謝途徑的特征。
- 腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性：通過整合PSERP數(shù)據(jù)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，揭示了膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的細(xì)胞組成和細(xì)胞間通訊的空間特征。例如，發(fā)現(xiàn)TAMs在腫瘤邊界區(qū)域的富集可能通過EGF-EGFR信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，而神經(jīng)元細(xì)胞在IDH1突變樣本的非惡性區(qū)域的富集可能通過抑制NLRP3炎癥體來減少炎癥。
- 腫瘤特異性肽段的空間表達(dá)：PSERP方法還包括一個空間分辨的腫瘤特異性肽段鑒定工作流程，能夠揭示不同基因型膠質(zhì)瘤樣本中腫瘤特異性肽段的空間表達(dá)模式，并為未來的免疫治療提供了潛在的靶點(diǎn)。例如，通過組合腫瘤特異性肽段，可能增強(qiáng)免疫治療在患者來源細(xì)胞（PDC）和患者來源異種移植（PDX）模型中的療效。
- 臨床應(yīng)用前景：PSERP方法為深入理解腫瘤的分子景觀提供了新的見解，為未來的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和靶向免疫治療提供了可能。

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