肝肝門靜脈(iPo)注射胰腺導管腺癌(PDAC)腫瘤細胞來模擬肝轉移。選擇這種方法,因為轉移是胰腺導管腺癌(PDAC)的早期事件,通過這個模型,可以研究巨噬細胞在肝臟轉移級聯早期(播種階段)和晚期(生長階段)中的作用。
肝臟巨噬細胞在轉移播種過程中有什么作用呢?為了清除巨噬細胞,我們使用了荷蘭Liposoma廠家的包裹有氯膦酸的脂質體ClodronateLiposomes(CEL),在轉移挑戰之前給藥。包裹有氯膦酸的脂質體ClodronateLiposomes(CEL)清除了肝臟中的庫普弗細胞(KCs)和骨髓來源的巨噬細胞(BMDMs)(圖3b-d)。然而,巨噬細胞的清除對轉移播種沒有影響。我們還測試了KCs在轉移播種中的具體作用。為此,我們向Clec4f-cre-tdTomato /-Rosa26-LSL-DTR /-(Clec4fDTR)小鼠注射了白喉毒素(DT)。同樣,KC的消耗對轉移播種也沒有影響。因此,該模型肝臟中的腫瘤細胞轉移播種可以獨立于巨噬細胞發生。
為研究腫瘤細胞與不同肝臟巨噬細胞亞群之間的細胞-細胞相互作用。我們對正常小鼠的肝臟進行了單細胞RNA測序,并確定Clec4f作為一個差異表達基因,能夠區分肝臟常駐的Kupffer細胞(KCs)和骨髓來源的巨噬細胞(BMDMs)(下圖a–d),與先前的文獻一致。基于這一發現,我們使用Clec4f作為KC特異性標記,利用多重免疫組化(mIHC)研究腫瘤細胞與肝臟巨噬細胞亞群之間的相互作用。種植的腫瘤細胞更常被發現與F4/80 BMDM接觸,而不是F4/80 Clec4f KC(下圖e–h)。此外,在已建立的轉移瘤(擴展階段)中,BMDMs主要存在于病變內部。相比之下,如預期的那樣,居住在肝竇中的KCs僅限于附近的肝臟組織(下圖2i–l)。因此,不同譜系的巨噬細胞亞群存在于與轉移病灶相關的空間區域,并可能在轉移過程中以不同方式與腫瘤相互作用。
巨噬細胞以前被認為在肝臟中的轉移中起到支持作用。為了測試巨噬細胞在轉移生長階段的作用,我們在轉移種植后應用了荷蘭Liposoma廠家的包裹有氯膦酸的脂質體ClodronateLiposomes(CEL)以耗竭肝臟巨噬細胞。在這種情況下,巨噬細胞的耗竭顯著減少了肝臟中的腫瘤負擔。接下來我們測試了庫普弗細胞在調節轉移生長中的作用。為此,Clec4fDTR小鼠在腫瘤種植后每天接受DT治療以耗竭庫普弗細胞。在該模型中,庫普弗細胞的耗竭并未影響轉移負擔。綜合以上數據,這些結果與腫瘤相關巨噬細胞在支持轉移生長中的作用一致,而不是庫普弗細胞,這一點之前也曾被提出過。
Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質體清除肝臟巨噬細胞,疾病模型為:門靜脈注射PDACYFP-cells。PDAC是胰腺導管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma)的縮寫,屬于胰腺癌中常見且惡性程度高的類型,占胰腺惡性腫瘤的85%-90%。它起源于胰腺導管上皮細胞,侵襲性強、進展迅速,多數患者確診時已處于中晚期,5年生存率不足10%。荷蘭Liposoma巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes見刊于Nature Communications:Kupffer 細胞可防止小鼠胰腺導管腺癌轉移到肝臟。Clec4f可以區分肝臟巨噬細胞KF和骨髓來源巨噬細胞BMDM嗎?詳細類容可以見如下文獻。
論文信息:
論文題目:Kupffer cells prevent pancreatic ductal adenocarcinoma metastasis to the liver in mice
期刊名稱:Nature Communications
時間期卷:14, Article number: 6330 (2023)
在線時間:2023年10月10日
DOI:doi.org/10.1038/s41467-023-41771-z
產品信息:
貨號:C-010
規格:10ml
品牌:Liposoma
產地:荷蘭
名稱:Clodronate Liposomes
辦事處:Target Technology(靶點科技)
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