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實體瘤治療新曙光:OX40-HS 結合助力 CAR-T 細胞穿透腫瘤,療效大提升

來源:上海申知心生物科技有限公司   2025年08月15日 10:22  

今天給大家介紹一篇雜志《Science translational medicine》

所屬分類:首頁 > SCI期刊 > 生物

期刊名:Science translational medicine

期刊名縮寫:Sci Transl Med

出版年份:2009年

期刊ISSN:1946-6234

E-ISSN:1946-6242

2025年影響因子/JCR分區:14.6/Q1,TOP期刊

學科分類與版本:CELL BIOLOGY - SCIE; MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL – SCIE

出版周期:Weekly

發文量:303(2024年)

自引率:0.60%

 

一、 研究背景

嵌合抗原受體-T 細胞(CAR-T細胞),是一種通過基因工程改造的 T 細胞,其表面表達能特異性識別腫瘤抗原的嵌合抗原受體,可精準靶向并殺傷腫瘤細胞,在血液腫瘤治療中已展現出顯著成效。然而,CAR-T 細胞在實體瘤治療中存在腫瘤浸潤不足、持久性低等局限,該篇文章通過整合 OX40 分子并發現其與硫酸乙酰肝素的結合能增強 CAR-T 細胞對實體瘤的穿透性,為優化 CAR-T 細胞療法提供了新思路。

 

二、 研究結果

1、 全長OX40整合型CAR-T細胞在多種腫瘤模型中展現出增強的抗腫瘤活性

研究人員發現,將抗原非依賴性 OX40 整合到 CAR 設計中,所構建的 CAR-T 細胞在多種腫瘤模型中展現出增強的抗腫瘤活性。在 Raji 皮下異種移植模型、A549-CD20 肺癌模型以及分別靶向 CLDN18.2、EGFR、TROP2 的胰腺癌、肺癌、乳腺癌模型中,OX40 整合型 CAR-T 細胞的療效均優于標準 BBZ 型 CAR-T 細胞,且在低劑量和大腫瘤模型中也有優勢。同時,OX40 的表達可增強 CAR-T 細胞的細胞毒性和 IFN-γ 釋放,對活化、耗竭標志物及記憶亞型表達影響較小,其長期增殖潛力存在供體差異。

 

2、 多種腫瘤細胞表達一種非OX40L的OX40結合物

研究人員為探究腫瘤細胞中OX40L的表達是否與OX40整合型CAR-T細胞的抗腫瘤活性相關,通過抗OX40L抗體和OX40-Fc檢測發現,CFPAC-1和A549細胞OX40L染色陰性,但OX40-Fc結合陽性,且mRNA水平證實這些腫瘤細胞無TNFSF4(編碼OX40L)表達。此外,OX40能不依賴OX40L與多種細胞系結合,這表明存在潛在未發現的OX40配體參與了OX40介導的CAR-T細胞對實體瘤的抗腫瘤活性。

 

3、 全基因組篩選發現OX40是一種糖胺聚糖結合物

為找到潛在的OX40結合伴侶,研究人員利用CRISPR-Cas9技術構建全基因組敲除的293細胞庫,通過流式細胞術分選富集OX40-Fc結合陰性細胞群,通過測序發現與糖胺聚糖(GAG)合成相關的B4GALT7和B3GAT3基因富集,提示OX40可能結合GAG修飾。后續在293、CFPAC-1、A549細胞系中敲除B4GALT7和B3GAT3這兩個基因,證實其缺失會導致OX40結合能力喪失,表明OX40是多種細胞類型中的潛在GAG結合物。

 

4、 肝素和硫酸乙酰肝素直接與OX40結合

研究人員針對GAG中可能與OX40結合的分子展開探究,發現硫酸乙酰肝素是OX40的結合分子,而硫酸軟骨素(CS)等其他GAG則不能與OX40結合。通過敲除硫酸乙酰肝素合成相關基因(如EXT1、EXT2、EXTL3),OX40的結合率顯著下降;用肝素酶處理破壞硫酸乙酰肝素結構后,OX40結合能力消失,而軟骨素酶處理無影響。ELISA、斑點印跡等實驗進一步證實OX40與肝素(硫酸乙酰肝素類似物)和硫酸乙酰肝素直接結合,且結合區域位于OX40的CRD1和CRD2。

 

5、 肝素和硫酸乙酰肝素可激活OX40并增強細胞黏附

研究人員發現,硫酸乙酰肝素與OX40結合后,能像OX40L一樣激活OX40下游的AKT、NF-κB(p65)和MAPK(ERK1/2)信號通路,還可略微促進過表達OX40的細胞增殖,并增強細胞在肝素包被表面的黏附能力。在CAR-T細胞中,OX40-硫酸乙酰肝素的相互作用能在抗原識別時特異性增強CLDN18.2BBZ-OX40 CAR-T細胞與腫瘤細胞的結合親和力,使其能承受更高聲學力,而對無抗原參與的細胞影響小。同時,硫酸乙酰肝素作為OX40的功能性配體,不通過影響ICAM和LFA-1等黏附分子,而是直接增強CAR-T細胞的功能性結合親和力。

 

6、 肝素或硫酸乙酰肝素通過OX40增強CAR-T細胞向實體瘤組織的浸潤

研究人員發現,因OX40與硫酸乙酰肝素相互作用增強黏附性,CLDN18.2BBZ-OX40 CAR-T細胞比CLDN18.2BBZ CAR-T細胞更易浸潤胰腺腫瘤,且耗竭標志物表達更低,抗腫瘤效果更好。但在硫酸乙酰肝素缺陷的腫瘤模型中,OX40介導的抗腫瘤活性增強作用減弱,CAR-T細胞持久性也下降,在乳腺癌模型中也有類似結果,這表明硫酸乙酰肝素在體內對促進CAR-T細胞的腫瘤浸潤、持久性及增強其抗腫瘤活性至關重要。

 

三、 研究結論

該篇文章探討了OX40整合型CAR-T細胞在實體瘤治療中的作用及機制,發現將抗原非依賴性OX40整合到CAR設計中,能使CAR-T細胞在多種腫瘤模型(如B細胞淋巴瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等)中展現增強的抗腫瘤活性,包括減少腫瘤負荷、抑制生長,且在低劑量和大腫瘤模型中也有優勢;其作用不依賴OX40L,而是通過與糖胺聚糖中的硫酸乙酰肝素結合,激活下游信號通路,增強細胞黏附及CAR-T細胞與腫瘤細胞的結合親和力,促進CAR-T細胞向實體瘤浸潤、提高體內持久性、減少耗竭標志物表達,而硫酸乙酰肝素缺陷會顯著減弱這些增強效果。


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